• 新聞資訊

    從壞血病臨床試驗說起:新藥臨床試驗分期是怎么一回事?

    編者按:


    一款新藥的上市能夠給不少急需用藥的患者帶去希望,但其背后的臨床研究卻并不為大眾所熟知。


    作為國內領先的為創新醫藥產品研發提供臨床試驗全過程專業服務的合同研究組織(CRO),泰格醫藥有義務,并且也一直在行動,普及臨床研究的相關知識。為此,泰格醫藥官方微信公眾號也特別推出臨床試驗科普系列文章,旨在通過通俗易懂的文字,傳播臨床研究相關概念,讓更多人理解、支持和參與到臨床研究中,加快新藥研發進程。本文為該系列文章第2篇(第1篇《淺談臨床試驗知情同意》)。更多內容,敬請期待。


    新藥研發是一項高風險、高投資、周期長競爭激烈的工程,其流程基本上可分為藥物發現、臨床前研究、臨床研究以及上市后的安全性監督四個部分。


    據統計,一款新藥從最初的實驗室研究到最終獲批上市平均需要花費大約12年時間,投入高達26億美元。在這個過程中,臨床研究所耗費的資金基本占到了60%~80%,是新藥開發最耗錢耗時的階段。[1]


    臨床試驗(Clinical Trial)是指任何在人體(病人或健康志愿者)進行的藥物的系統性研究,以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄,目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。臨床試驗是新藥上市前必經的關鍵環節


    這已經是現代成熟的臨床試驗概念,而人類歷史上第一次系統的有對照的臨床試驗,則發生在1747年。

    詹姆斯?林德的壞血病臨床試驗


    大航海時代,最讓海員們害怕的不是驚濤駭浪,而是有著“水手的恐懼”和“海上兇神”之稱的壞血病。

     

    這是一種在探險家、軍隊和遠航海員中廣為流行的可怕疾病,患者常常出現全身虛弱乏力、牙齦腫脹出血、齒槽壞死、牙齒松動脫落等癥狀。1519年,葡萄牙人麥哲倫率領200多人的船隊出發,開始了人類首次環球航行,最終完成此次航行活下來的僅有18人,多數船員都因身患壞血病而死。


    詹姆斯·林德的壞血病臨床試驗


    在很長的一段時間內,人們都無法找到預防和治療壞血病的有效方法。直到1747年5月20日,英國海軍軍醫、蘇格蘭人詹姆斯·林德隨艦隊出海,召集并遴選了12名患有壞血病的船員,將他們安置在船上同一位置,并安排相同的飲食和生活環境,將每兩名船員分為一組,采用當時人們相信可以治療壞血病的6種偏方,讓船員們分別食用醋、稀硫酸、蘋果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、兩個橘子和一個檸檬,最終證明了檸檬和橘子對于治療壞血病的有效作用。


    這被視為人類歷史上第一個臨床對照試驗,詹姆斯?林德也被認為是臨床試驗的先驅,開啟了現代臨床試驗的新篇章。林德上船出海,開始此次臨床試驗的5月20日也被確定為“國際臨床試驗日”。


    新藥臨床試驗分期是怎么一回事?


    從1747年詹姆斯?林德的壞血病試驗到今天,臨床試驗經過200多年的發展,已經成為了一個規模龐大的系統性工程。

     

    目前,新藥臨床研究一般被分為四期,這四期臨床研究通常按期依次實施。[2]其中針對新藥批準上市后的臨床研究,FDA定義其為IV期臨床試驗。ICHE8根據臨床研究的目的也將臨床試驗分為4期。中華人民共和國《藥品注冊管理辦法》第三十一條同樣規定:“申請新藥注冊,應當進行臨床試驗。”“臨床試驗分為I、II、III、IV期。”


    臨床試驗分期 


    一般來說,每期臨床試驗都有著特定的研究目的。其中:

     

    I期臨床試驗:初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和藥代動力學研究,一般在健康受試者中進行(腫瘤藥除外)。其目的是研究人體對藥物的耐受程度,并通過藥物代謝動力學研究,了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規律,為制定給藥方案提供依據,以便進一步進行治療試驗。該期需要病例數較少,根據試驗方案不同,一般為幾十到上百例,試驗周期可達數月。

     

    II期臨床試驗:治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性,也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的,采用多種形式,包括隨機盲法對照臨床試驗。該期的病例數比I期多,根據試驗方案的不同,一般為數十到數百例,試驗周期持續數月到數年。

     

    III期臨床試驗:治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性,評價利益與風險關系,最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。該期試驗的樣本量要遠大于前兩期試驗。更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料,對藥物的益處/風險進行評估,為產品獲批上市提供支撐。根據試驗方案的不同,該期試驗病例數一般為數百到數千例,試驗周期持續達數年。

     

    IV期臨床試驗:一種新藥在獲準上市后,仍然需要進行進一步的研究,在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市后的研究在國際上多數國家稱為“ IV期臨床試驗”。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應;評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系;同時為診療原則的修訂提供寶貴的真實世界研究數據支持。根據試驗方案不同,病例數一般在千例以上,試驗周期也可能持續數年。


    新藥臨床研究簡要流程


    更高效的臨床試驗設計——無縫擴展試驗


    傳統分期臨床試驗需要在研究過程中設置里程碑事件和節點,通過留出一段“空白時間”協調信息收集,對結果進行充分的分析和討論,以便啟動后續試驗。有研究表明,1990年至2005年,通過傳統分期開發的腫瘤藥物,從首次人體試驗到獲得FDA批準上市平均約需9.1年。而近年來,由于患者對臨床急需且危及生命的疾病的藥物的迫切需求,監管部門、制藥行業或是其他學術組織都希望可以找到加快藥物開放的步伐的高效方法。因此,無縫試驗設計作為新的術語,近年來受到廣泛關注。

     

    無縫試驗是一種聯合研究,它不進行傳統的I 、II、III期試驗,而是通過研究過程中動態分析的結果對試驗進行方案調整和隊列擴展,將傳統分期試驗整合成單一試驗方案下的多個階段(如I/II期或II/III期無縫設計)。


    傳統試驗設計 VS 無縫試驗設計,圖源:見文獻引用[3]


    無縫試驗的每個階段都有自己的實驗目標,且在不同階段之間不停止招募。隊列擴展使研究人員能夠根據中期數據分析來設計高效的試驗,能夠在早期停止可能無效/毒性大的藥物防止資源浪費,還可將更多的患者分配至更有效的隊列,從而提高開發的成功率。

     

    2011年上市的克唑替尼(Critizonib,輝瑞)是一個無縫試驗設計的早期應用,該試驗從融合基因的發現到獲FDA加速批準上市不到4年。2015年上市的奧西替尼(Osimertinib,阿斯利康),從啟動臨床試驗到獲批僅用了兩年半的時間。而基于前期大量的無縫設計成功案例,2018年8月10日,FDA發布了《擴展隊列:用于首次人體臨床試驗以加速腫瘤藥物和生物制劑的開發》指南草案。

     

    無縫試驗的應用可能會加速藥物批準,患者也可更早得到積極治療。然而這種設計實施較為復雜,且在設計和實施中需要考慮多種因素,并且遵循既定的倫理、科學和統計標準,以確保進行患者的獲益風險的最佳權衡。

     

    結 語


    除了嚴格的流程,隨著新藥研發產業的發展,現代臨床試驗的分工也愈發成熟,其發起、組織、實施和上報涉及藥企(申辦方Sponsor)、研究者、審評機構,大多還有各種功能的合同研究組織(CRO)參與。當前,我國積極鼓勵新藥研發,藥政改革不斷深化,陸續出臺多項措施,加強對于臨床試驗質量的監管工作。

     

    作為專注于為新藥研發提供臨床試驗全過程專業服務的合同研究組織(CRO),泰格醫藥成立15年來一直致力提升臨床研究效率和質量,降低研發風險,縮短研發時間,建立了覆蓋臨床研究全產業鏈的專業服務能力和全面的臨床試驗標準操作規程(SOP),并嚴格貫徹執行,保證臨床研究的穩定性和可靠性。

     

    同時,泰格醫藥也始終致力于在臨床試驗領域不斷地學習和探索,保障臨床項目質量和效率。除了在傳統的I-IV期臨床試驗中積累了豐富的項目經驗。近年來,泰格醫藥也在I-II期無縫對接試驗的項目管理中不斷探索形成了一套趨近成熟的設計思路和管理機制。

     

    臨床試驗的發展,道阻且長,行則將至。泰格醫藥也將不斷完善和提升服務能力,更好助推臨床研發,加速新藥上市進程。



    參考文獻

    [1]Dimasi J A, Grabowski H G, Hansen R W. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 2016, 47:20.

    [2]范大超.臨床試驗過程的分類及分期.中國處方藥,2009(08):48-49.

    [3] 葉方琴,楊勁.加速腫瘤藥物開發:具有擴展隊列的早期臨床無縫試驗設計簡介.中國臨床藥理學雜志,2019,35(10):1049-1057.

    泰格醫藥

    【杭州泰格醫藥科技股份有限公司(股票代碼:300347)是一家專注于為醫藥產品研發提供臨床試驗全過程專業服務的合同研究組織(CRO)。致力為客戶降低研發風險、節約研發經費推進產品市場化進程。公司總部位于杭州,下設32家子公司,在中國大陸95個主要城市和中國香港、中國臺灣、韓國、日本、馬來西亞、新加坡、印度、澳大利亞、瑞士、美國、羅馬尼亞等地設有全球化服務網點,擁有超過4000多人的國際化專業團隊,為全球600多家客戶成功開展了1060余項臨床試驗服務。泰格醫藥更因參與150多項國內創新藥臨床試驗,而被譽為“創新型臨床CRO”。】
    聯系方式:www.ztaqgs.tw
    Email:SUPPORT:[email protected]

    填寫你的項目需求或聯系我們
    期六和彩特码资料